Dược lực học

Liên quan đến enzalutamide (MDV3100 hoặc Xtandi) và apalutamide (ARN-509 hoặc Erleada), hai NSAAs gần đây khác, darolutamide cho thấy một số lợi thế.[4] Darolutamide dường như vô tình vượt qua hàng rào máu não.[4] Đây là lợi do sự giảm nguy cơ co giật và các trung tâm phản ứng phụ từ off-mục tiêu thụ thể GABA<sub id="mwHw">A</sub> ức chế có xu hướng xảy ra ở NSAAs có cấu trúc tương tự như enzalutamide.[4] Hơn nữa, theo sự thiếu thâm nhập trung tâm, darolutamide dường như không làm tăng nồng độ testosterone ở chuột hoặc người, không giống như các NSAA khác.[4] Một lợi thế khác là darolutamide đã được tìm thấy để ngăn chặn hoạt động của tất cả các AR đột biến đã được thử nghiệm/nổi tiếng trong ung thư tuyến tiền liệt, bao gồm cả đột biến F876L liên quan đến lâm sàng được xác định gần đây tạo ra kháng với enzalutamide và apalutamide.[4] Cuối cùng, darolutamide cho thấy ái lực và hiệu quả ức chế cao hơn ở AR (K i = 11   nM so với 86   nM cho enzalutamide và 93   nM cho apalutamid; IC50 = 26   nM so với 219 nM cho enzalutamide và 200 nM cho apalutamide) và hiệu lực/hiệu quả cao hơn trong các mô hình phi lâm sàng của ung thư tuyến tiền liệt.[4]

ORM-15341 là chất chuyển hóa hoạt động chính của darolutamide.[4] Nó là một chất đối kháng hoàn toàn của AR tương tự, với ái lực (Ki) là 8 nM và IC50 của 38 nM.[4]

Không giống như enzalutamide và apalutamide, darolutamide cho thấy không có sự ức chế hoặc cảm ứng của enzymecytochrome P450 ở nồng độ điều trị.[5]

Dược động học

Thời gian bán hủy trung bình cuối của darolutamide và chất chuyển hóa hoạt động ORM-15341 ở trạng thái ổn định là 15,8   giờ và 10,0 giờ, tương ứng. Thời gian bán hủy không phụ thuộc vào liều dùng với 200-1800 liều/ngày của darolutamide. Thời gian bán hủy của darolutamide ngắn hơn nhiều so với enzalutamide (1.6 giờ và 18.3 giờ ở chuột, tương ứng), đòi hỏi liều lượng cao hơn và dùng thường xuyên hơn trong trường hợp dùng darolutamide.[6]